Dr. Rodrigo Nogueira Borghi

Médico Psiquiatra – CRM-SP 138816 | RQE 34637

 

Introdução: Um Problema Mais Comum do Que Parece

Estimulantes – metilfenidato e anfetaminas – são a primeira linha farmacológica no tratamento do TDAH, tanto em crianças quanto em adultos. E com razão: são os agentes mais eficazes de que dispomos, com décadas de evidências robustas sustentando seu uso. Mas o que acontece quando o estimulante não funciona como esperado? Quando o paciente ou a família relatam que “não mudou nada”, que “parou de fazer efeito”, ou que os efeitos colaterais inviabilizam doses mais altas?

Essa é uma situação cotidiana na prática clínica psiquiátrica – e surpreendentemente pouco discutida de forma sistematizada. Cortese, Newcorn e Coghill, três dos maiores nomes mundiais em pesquisa farmacológica no TDAH, publicaram em 2021 na revista CNS Drugs um artigo prático e baseado em evidências que aborda exatamente esse cenário: como manejar o TDAH quando estimulantes não são suficientes. É um daqueles artigos que deveria estar na mesa de cabeceira de todo psiquiatra que trata TDAH.

Vamos destrinchar os principais achados e, mais importante, traduzir as implicações para a prática clínica real.

Antes de Tudo: O Que Significa “Refratário”?

Um dos pontos mais relevantes do artigo é a constatação de que não existe uma definição consensual de refratariedade no TDAH. Na prática, “refratário” pode significar coisas muito diferentes: ausência total de resposta, resposta parcial com persistência de prejuízo funcional, melhora dos sintomas nucleares mas não dos sintomas associados (como desregulação emocional ou comportamento opositor), ou até intolerância que impede o uso de doses adequadas.

Essa ambiguidade terminológica é um problema clínico real. Quantas vezes recebemos um paciente rotulado como “não respondedor” quando, na verdade, nunca recebeu uma dose adequada? Ou quando a queixa residual não era sobre sintomas nucleares do TDAH, mas sobre irritabilidade, labilidade emocional ou desempenho acadêmico – aspectos que têm mecanismos e tratamentos próprios?

Cortese e colaboradores reforçam que antes de rotular qualquer paciente como refratário, é preciso responder a uma série de perguntas clínicas fundamentais. E essa checklist, por si só, vale o artigo inteiro.

Sete Perguntas Antes de Trocar o Estimulante

Os autores propõem uma sequência prática de verificações antes de se considerar alternativas farmacológicas. Adaptando para nossa linguagem clínica:

1. A titulação foi adequada?

Este é provavelmente o erro mais comum no manejo do TDAH. Sabemos que muitos clínicos ficam satisfeitos com “alguma melhora” em vez de buscar a resposta ótima. O protocolo de Coghill e Seth, adaptado do estudo MTA para prática comunitária, demonstrou algo impressionante: ao implementar titulação estruturada com monitoramento baseado em medidas (entrevistas semiestruturadas em cada visita), a taxa de respondedores subiu de 44% para 67% – apenas otimizando doses de estimulantes que já estavam sendo usados.

Dado igualmente revelador vem do estudo de Blader e colaboradores sobre agressividade refratária a estimulantes: após re-titulação sistemática do estimulante, 63,6% das crianças previamente consideradas não respondedoras atingiram remissão completa da agressividade. Ou seja, a maioria dos “não respondedores” não era refratária – era subtratada.

Um ponto técnico importante: os autores observam que não há evidência sólida para os limites de dose máxima estabelecidos em bulas e ensaios clínicos. A correlação entre dose e níveis séricos é modesta. Uma dose considerada “alta” pode resultar em níveis plasmáticos dentro da faixa terapêutica em determinados indivíduos. Assim, em casos de resposta parcial com boa tolerabilidade, exceder cautelosamente a dose máxima recomendada pode ser razoável – especialmente em adultos.

2. A cobertura ao longo do dia está adequada?

Muitas vezes, o problema não é falta de resposta, mas wearing-off: o estimulante funciona em parte do dia, mas seus efeitos se dissipam antes do final da tarde ou noite. O relato clássico: pais dizem que “o remédio não funciona”, enquanto o professor relata boa melhora na escola. Ou o contrário: o professor identifica problemas no final da manhã, enquanto em casa pela manhã tudo vai bem.

Os autores enfatizam o uso estratégico das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas das diferentes formulações. Soluções possíveis incluem: acrescentar uma dose de liberação imediata à tarde, trocar para formulação de liberação prolongada, ajustar o horário de administração, ou utilizar combinações de formulações para cobrir todo o dia. Com metilfenidato OROS, por exemplo, o subdosamento matinal pode ser um problema, pois a dose equivalente de liberação imediata correspondente a uma formulação XR de 20 mg seria 90 mg de OROS – acima da dose máxima recomendada.

3. O alvo terapêutico correto está sendo avaliado?

Este ponto é crucial e frequentemente negligenciado. Estimulantes são altamente eficazes para sintomas nucleares do TDAH (desatenção, hiperatividade, impulsividade), mas seu efeito sobre sintomas associados é significativamente menor. Uma meta-análise de seis ECRs mostrou tamanhos de efeito de 0,98 para sintomas nucleares versus 0,57 para labilidade emocional em adultos. Outra meta-análise encontrou SMD de 0,30 para metilfenidato e 0,50 para lisdexanfetamina quando o desfecho era desregulação emocional.

Na prática, isso significa que se a queixa residual é fundamentalmente sobre irritabilidade, labilidade emocional, comportamento opositor ou desempenho acadêmico, o problema provavelmente não é o estimulante em si – mas a expectativa de que ele resolva tudo. Esses domínios frequentemente exigem abordagens complementares específicas.

4. Existe comorbidade não identificada?

Comorbidades podem mimetizar ou exacerbar sintomas de TDAH e criar uma falsa impressão de refratariedade. Os autores destacam dois cenários particularmente enganosos: transtornos de aprendizagem, nos quais a resposta atenuada é atribuída ao TDAH quando na verdade reflete a dificuldade de aprendizagem subjacente; e transtornos de ansiedade, cujos sintomas (procrastinação por ansiedade antecipatória, dificuldade de concentração por preocupação excessiva) podem mimetizar sintomas de TDAH.

Acrescento aqui, pela minha experiência clínica, que transtornos do humor – particularmente depressão com prejuízo cognitivo e bipolaridade com ciclagem rápida – são diagnósticos frequentemente confundidos com ou sobrepostos ao TDAH, e que estressores psicossociais agudos (conflitos familiares, eventos traumáticos) também podem comprometer a atenção e o comportamento de forma que simula refratariedade farmacológica.

5. Existe tolerância farmacológica?

Um estudo com PET demonstrou que alguns pacientes podem desenvolver tolerância a estimulantes, com upregulation de transportadores de dopamina ao longo do tempo. Embora a extensão e a frequência desse fenômeno ainda não sejam bem compreendidas, os autores sugerem que férias medicamentosas breves (finais de semana, períodos de férias) podem ser uma estratégia útil nesses casos. Simplesmente aumentar a dose diante de tolerância pode oferecer solução temporária, mas o fenômeno tende a se repetir.

É importante diferenciar tolerância verdadeira de aumento de peso corporal – especialmente em crianças e adolescentes em crescimento, nos quais a dose que era eficaz pode se tornar insuficiente simplesmente por conta da mudança na massa corpórea.

6. A adesão ao tratamento é real?

Parece óbvio, mas é frequentemente subestimado. Baixa adesão ao tratamento é uma das causas mais comuns de aparente não resposta – especialmente em adolescentes e adultos jovens, que podem esquecer doses, pular dias, ou descontinuar o medicamento por conta própria sem comunicar ao médico.

7. As duas classes de estimulantes já foram tentadas?

Este dado é fundamental: cerca de 91% dos pacientes com TDAH respondem a pelo menos uma das duas classes de estimulantes quando ambas são tentadas sequencialmente. Em um estudo cross-over com 36 crianças, 53% responderam a ambas as classes, 39% responderam a apenas uma (distribuídas igualmente entre metilfenidato e anfetamina), e apenas 8% não responderam a nenhuma. A taxa de resposta saltou para 92% após ambas as classes serem tentadas.

Portanto, antes de rotular um paciente como refratário, é imperativo garantir que ambas as classes de estimulantes tenham sido adequadamente testadas.

Quando Estimulantes Realmente Não São Suficientes: Alternativas e Combinações

Esgotadas todas as verificações acima, restam os pacientes genuinamente refratários – que representam uma minoria, mas uma minoria clinicamente desafiadora.

Não estimulantes como monoterapia

As opções com melhor nível de evidência incluem atomoxetina, guanfacina XR e clonidina XR, além da viloxazina (aprovada pela FDA em 2021, não disponível no Brasil). Os tamanhos de efeito para eficácia situam-se na faixa moderada – inferiores aos dos estimulantes em crianças, mas comparáveis ao metilfenidato em adultos.

A atomoxetina possui o maior corpo de evidências entre os não estimulantes (21 ECRs vs. placebo na análise de crianças). Um dado prático importante: resposta precoce com atomoxetina (2–4 semanas) prediz resposta ótima em 6 semanas. Pacientes sem nenhuma melhora nas primeiras 4 semanas provavelmente não responderão. Contudo, alguns especialistas recomendam esperar até 12 semanas antes de determinar não resposta definitiva.

A viloxazina, inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina com atividade serotoninérgica adicional (antagonismo 5-HT2B e agonismo 5-HT2C), apresentou eficácia na faixa moderada (SMD 0,55–0,62) com início de ação em 2 semanas. Embora promissora, ainda não está disponível na maioria dos mercados fora dos EUA.

A bupropiona, embora não aprovada para TDAH, possui base de evidência razoável tanto em crianças quanto adultos e apresenta perfil farmacocinético de liberação prolongada que pode cobrir o dia inteiro. Sua utilidade é particularmente relevante na comorbidade TDAH + depressão, que é frequente ao longo da vida.

Combinações farmacológicas

A evidência mais robusta para augmentação de estimulantes é com alfa-2 agonistas (guanfacina XR e clonidina XR). O maior ECR nessa área (n=461) demonstrou superioridade de guanfacina XR adicionada a estimulantes sobre estimulantes isolados na redução de sintomas nucleares, com melhora significativa tanto de manhã quanto à noite. A combinação mostrou boa tolerabilidade e perfil de segurança cardiovascular aceitável: a guanfacina tende a diminuir frequência cardíaca e pressão arterial enquanto estimulantes as aumentam, resultando em efeito cardiovascular parcialmente compensatório.

Quanto à atomoxetina combinada com estimulantes, os autores recomendam cautela. É importante considerar que drogas dependentes de CYP2D6 para metabolismo (como fluoxetina e paroxetina) podem aumentar significativamente a meia-vida da atomoxetina, elevando a dose efetiva. Paradoxalmente, há dados sugerindo que esse aumento de exposição pode associar-se a melhor resposta – mas o monitoramento de efeitos adversos é essencial.

Manejo da agressividade refratária

Para comportamentos agressivos e opositores que persistem após otimização de estimulantes, a evidência apoia: risperidona (tamanho de efeito 1,32), divalproato de sódio (ES 0,91) e guanfacina XR como estratégias de augmentação. Novamente, os autores enfatizam que a otimização prévia do estimulante é essencial – o estudo de Blader demonstrou que a maioria das crianças com agressividade “refratária” melhorou apenas com re-titulação sistemática do estimulante, antes mesmo de entrar na fase randomizada com adjuvantes.

O Que Recomendam as Diretrizes Internacionais?

Os autores compilaram as recomendações de cinco diretrizes recentes (AAP, CADDRA, alemã, NICE e espanhola). A convergência é clara: estimulantes como primeira linha, seguidos por atomoxetina e/ou guanfacina como segunda linha. As diferenças entre diretrizes refletem disponibilidade regional de medicamentos e interpretações da relação custo-efetividade.

A diretriz do CADDRA se destaca como a mais detalhada para o cenário de refratariedade. Recomenda teste adequado de ambas as classes de estimulantes de longa ação antes de avançar para segunda linha; reconhece a combinação de não estimulantes com estimulantes como estratégia legítima; inclui bupropiona, clonidina, imipramina e modafinila como terceira linha; e admite explicitamente que exceder doses máximas recomendadas pode ser uma estratégia de terceira linha.

A NMA de Cortese et al. (2018) no Lancet Psychiatry concluiu que em crianças, metilfenidato deveria ser preferido sobre anfetaminas como primeira escolha (ligeiramente menos eficaz, mas melhor tolerado), enquanto em adultos, anfetaminas deveriam ser a primeira escolha (mais eficazes, com tolerabilidade comparável ao metilfenidato).

Implicações para a Prática Clínica

A mensagem central deste artigo pode ser condensada em uma frase que os próprios autores elegem como princípio norteador: otimize, otimize, otimize. A grande maioria dos pacientes considerados refratários na prática clínica responderá a uma estratégia de otimização cuidadosa do estimulante antes de qualquer troca ou adição farmacológica.

Para o psiquiatra na prática diária, as lições mais aplicáveis são:

• Utilizar escalas padronizadas em cada consulta, não apenas impressão clínica subjetiva
• Mapear cuidadosamente os “horários difíceis” do dia – a Dundee Difficult Times of Day Scale, citada pelos autores, é um excelente instrumento para isso
• Não aceitar “alguma melhora” como desfecho satisfatório; buscar a resposta ótima ao longo de todo o dia
• Testar ambas as classes de estimulantes antes de considerar alternativas
• Separar claramente o que é sintoma nuclear do TDAH (alvo legítimo do estimulante) do que é sintoma associado ou comórbido (que pode exigir abordagem complementar)
• Quando genuinamente refratário, considerar augmentação com alfa-2 agonistas como primeira estratégia combinatória
• Reservar combinações mais complexas e agentes de terceira linha para supervisão especializada

Para Pacientes e Famílias: O Que Levar Dessa Discussão

Se você é paciente com TDAH ou familiar de alguém em tratamento, a principal mensagem é: não desistir cedo demais. A grande maioria das pessoas com TDAH encontra uma solução farmacológica eficaz – mas isso pode exigir paciência, ajustes finos e comunicação aberta com o médico.

Algumas orientações práticas:

• Se o medicamento parece “não funcionar”, converse com seu psiquiatra sobre a possibilidade de ajuste de dose antes de trocar
• Observe em quais momentos do dia os sintomas são piores – essa informação é valiosa para o médico ajustar a cobertura farmacológica
• Nem tudo que incomoda será resolvido apenas com o medicamento para TDAH – irritabilidade, dificuldades emocionais e conflitos interpessoais frequentemente precisam de abordagens adicionais
• Se uma classe de estimulante não funcionou (por exemplo, metilfenidato), a outra classe (anfetaminas) pode funcionar – e vice-versa
• Existem alternativas farmacológicas eficazes para quem realmente não tolera ou não responde a estimulantes

Considerações Finais

O artigo de Cortese, Newcorn e Coghill é um desses trabalhos que fazem a ponte entre a evidência acadêmica e a trincheira clínica. Sua principal contribuição não é apresentar dados inéditos, mas organizar de forma prática e pragmática o conhecimento disponível para que o clínico tome melhores decisões diante de um dos cenários mais comuns – e frustrantes – no tratamento do TDAH.

O take-home message é claro: a refratariedade genuína a estimulantes é mais rara do que parece. A maioria dos casos rotulados como refratários responde a uma abordagem mais cuidadosa de otimização. Quando a refratariedade é real, dispomos de alternativas com evidência razoável – embora a escolha medicamentosa continue sendo, em grande medida, um processo de tentativa informada. A expectativa é que avanços em psiquiatria de precisão permitam, no futuro, uma individualização mais eficiente do tratamento.

Enquanto isso, a melhor ferramenta disponível continua sendo o raciocínio clínico cuidadoso: perguntar as perguntas certas antes de trocar o medicamento.

 

Referência

Cortese, S., Newcorn, J. H., & Coghill, D. (2021). A Practical, Evidence-informed Approach to Managing Stimulant-Refractory Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). CNS Drugs. https://doi.org/10.1007/s40263-021-00848-3